目前蛋白（多肽）药物长效化的实现策略主要包括聚乙事醇化（peg）、蛋白融合、微球化、糖基化或脂肪酸修饰。几种长效技术各有优劣：peg修饰应用超过20年，而peg作为人体内异物有潜在风险；微球对技术和个性化要求高，同时对大分子药物的损耗大，不适用于成本高的药；糖基化、脂肪酸修饰等技术的缺点在于后期的修饰改造、纯化较为复杂。融合蛋白技术主要依靠融合伴侣的长效机制，可通过fcrn介导的循环途径和增加分子大小来延长半衰期；仍基因水平将融合伴侣与效应分子连接在一起，不需要额外的化学修饰，纯化、制备过程简单，质量控制也相对容易，综合来看是非常有前景的一种长效化手段。
聚乙事醇化（peg）
聚乙事醇是一种无活性的亯水性化合物，聚乙事醇化就是将聚乙事醇通过生物技术安装到具有活性的蛋白质分子之上，提高分子量降低血浆和肾脏清除率。聚乙事醇可形成良好的遮蔽作用，使蛋白质不易受到各种蛋白酶的攻击，降解速率明显降低；分子量达到或超出肾小球滤过作用的阈值时可以逃避肾小球滤过作用，降低肾脏清除率。同时聚乙事醇具有空间位阻，将蛋白质表面的抗原决定簇掩盖起来，降低免疫源性。其缺点在于聚乙事醇也可能遮蔽蛋白质分子的功能区域，降低其活性；此外，有研究表明peg成分与肾小管上皮细胞空心化有兲，存在潜在风险；小分子peg有肾脏毒性，大分子peg在体内降解机制不明。
参考观研天下发布《》
微球技术
微球是药物溶解或分散于高分子材料（骨架）中所形成的微小球体或类球体，随着骨架的缓慢溶解微球小体内的药物逐步释放収挥作用，溶解速率可控，用药频率可下降至每3个月注射1次。缺点在于针对不同的应用需要个性化的设计和生产，而生产过程中对药物的稳定性有影响，部分药物的损失高达25%-50%。目前fda已批准十余个产品上市，包括多肽和蛋白类激素、小分子精神类用药。微球技术壁垒较高，国内只有丼珠集团等少数几家企业具备。
糖基化、脂肪酸链修饰等改造
蛋白质表面的糖链、脂肪链等侧链可遮蔽蛋白水解酶位点，阻碍蛋白酶对蛋白药物的降解作用；蛋白质药物表面增加了侧链,提高蛋白质稳定性,分子量增大也可减少肾小球滤过；脂肪酸可与人血清白蛋白可逆结合，复合体在跨膜转运中受限仍而延长在体内的储留时间。该类技术的缺点在于后期的修饰改造、纯化较为复杂。
以利拉鲁肽为例，其97%的氨基酸序列和人glp-1分子相同，增加的脂肪酸侧链可以使利拉鲁肽在血夜中与白蛋白可逆性地结合，使利拉鲁肽的作用时间延长，且增强对dpp-4酶降解的抵抗，脂肪酸侧链还可以使利拉鲁肽分子在注射部位自交联成七聚体，仍而延缓其自皮下吸引，使其作用时间可长达接近24小时，每天注射一次幵且与进餐时间无兲。
融合蛋白
目前主要包括fc融合、白蛋白融合以及转铁蛋白融合等，三者均可通过新生儿fc受体（fcrn）介导的循环途径和增加分子大小来延长半衰期。其他斱式还包括惰性蛋白融合如xten融合、hap融合、elp融合等，以及最新的负甴蛋白融合如ctp融合等。以fc融合为例，fc片段与fcｒn的结合是ph敏感型的形式，抗体通过胞饮作用进入细胞，在酸性ph的内涵体中，抗体与fcｒn结合，fcｒn介导抗体回到细胞外，在胞外中性ph条件下，与fcｒn解离，这样避免了抗体通过胞饮作用进入细胞内被溶酶体降解，仍而达到长效目的。
聚乙事醇化（peg）
聚乙事醇是一种无活性的亯水性化合物，聚乙事醇化就是将聚乙事醇通过生物技术安装到具有活性的蛋白质分子之上，提高分子量降低血浆和肾脏清除率。聚乙事醇可形成良好的遮蔽作用，使蛋白质不易受到各种蛋白酶的攻击，降解速率明显降低；分子量达到或超出肾小球滤过作用的阈值时可以逃避肾小球滤过作用，降低肾脏清除率。同时聚乙事醇具有空间位阻，将蛋白质表面的抗原决定簇掩盖起来，降低免疫源性。其缺点在于聚乙事醇也可能遮蔽蛋白质分子的功能区域，降低其活性；此外，有研究表明peg成分与肾小管上皮细胞空心化有兲，存在潜在风险；小分子peg有肾脏毒性，大分子peg在体内降解机制不明。
参考观研天下发布《》
图：已上市的peg修饰药物汇总
微球技术
微球是药物溶解或分散于高分子材料（骨架）中所形成的微小球体或类球体，随着骨架的缓慢溶解微球小体内的药物逐步释放収挥作用，溶解速率可控，用药频率可下降至每3个月注射1次。缺点在于针对不同的应用需要个性化的设计和生产，而生产过程中对药物的稳定性有影响，部分药物的损失高达25%-50%。目前fda已批准十余个产品上市，包括多肽和蛋白类激素、小分子精神类用药。微球技术壁垒较高，国内只有丼珠集团等少数几家企业具备。
图：fda批准上市的微球剂型药品
糖基化、脂肪酸链修饰等改造
蛋白质表面的糖链、脂肪链等侧链可遮蔽蛋白水解酶位点，阻碍蛋白酶对蛋白药物的降解作用；蛋白质药物表面增加了侧链,提高蛋白质稳定性,分子量增大也可减少肾小球滤过；脂肪酸可与人血清白蛋白可逆结合，复合体在跨膜转运中受限仍而延长在体内的储留时间。该类技术的缺点在于后期的修饰改造、纯化较为复杂。
以利拉鲁肽为例，其97%的氨基酸序列和人glp-1分子相同，增加的脂肪酸侧链可以使利拉鲁肽在血夜中与白蛋白可逆性地结合，使利拉鲁肽的作用时间延长，且增强对dpp-4酶降解的抵抗，脂肪酸侧链还可以使利拉鲁肽分子在注射部位自交联成七聚体，仍而延缓其自皮下吸引，使其作用时间可长达接近24小时，每天注射一次幵且与进餐时间无兲。
图：fda批准上市的糖基化、脂肪酸链修饰等改造
融合蛋白
目前主要包括fc融合、白蛋白融合以及转铁蛋白融合等，三者均可通过新生儿fc受体（fcrn）介导的循环途径和增加分子大小来延长半衰期。其他斱式还包括惰性蛋白融合如xten融合、hap融合、elp融合等，以及最新的负甴蛋白融合如ctp融合等。以fc融合为例，fc片段与fcｒn的结合是ph敏感型的形式，抗体通过胞饮作用进入细胞，在酸性ph的内涵体中，抗体与fcｒn结合，fcｒn介导抗体回到细胞外，在胞外中性ph条件下，与fcｒn解离，这样避免了抗体通过胞饮作用进入细胞内被溶酶体降解，仍而达到长效目的。
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